中和因为利拉鲁肽在动物研究中显示致肿瘤潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止利拉鲁肽，考虑药物对母亲的重要性。在哺乳大鼠中，利拉鲁肽以未变化药物排泄在乳汁，浓度约母体血浆浓度的50%。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中利拉鲁肽的安全性和有效性。建议不在儿童患者中使用利拉鲁肽。
8.5 老年人使用
在利拉鲁肽临床试验，总共797例(20%)患者是65岁和以上和113例(2.8%)是75岁和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到总体安全性或有效性差别，但不能除外某些老年个体更敏感。
8.6 肾受损
在有轻度，中度或严重肾受损包括终末肾病患者中用利拉鲁肽经验经验有限。但是，有上市后的报道急性肾衰和慢性肾衰恶化，有时可能需要血液透析[见警告和注意事项(5.4)和不良反应(6.2)]。在这个患者群应谨慎使用利拉鲁肽。有肾受损患者建议无需调整利拉鲁肽剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
在有轻度，中度或严重肝受损患者中经验有限，所以，在这个患者群中应谨慎使用利拉鲁肽。对有肝受损患者建议无需调整利拉鲁肽剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 胃轻瘫
利拉鲁肽减慢胃排空。尚未在有预先存在胃轻瘫患者中研究利拉鲁肽。
10 药物过量
在一项临床试验，1例2型糖尿病患者经受皮下单次过量利拉鲁肽17.4 mg(最大推荐剂量10倍)。过量效应包括严重恶心和呕吐需要住院。无低血糖报道。患者无并发症恢复。药物过量事件中，应按照患者的临床体征和症状适当支持治疗。
11 一般描述：
Victoza含利拉鲁肽(利拉鲁肽)，人GLP-1的一种类似物而其作用如同一种GLP-1受体激动剂。利拉鲁肽的多肽前体，通过一种工艺过程生产其中包括在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)重组DNA的表达，已被工程化，与在34位赖氨酸被精氨酸取代的天然人GLP-1是97%同源。通过附着一个C-16脂肪酸(棕榈酸palmitic acid)与一个谷氨酸连接物(spacer)连接在多肽前体26位处遗留的赖氨酸残基上制成利拉鲁肽。利拉鲁肽的分子式为C172H265N43O51而相对分子质量是3751.2。结构式(图1)为：
利拉鲁肽是一种清亮，无声溶液。每1 mL利拉鲁肽溶液含6 mg利拉鲁肽。每支预装笔含3 mL溶液利拉鲁肽 等同于18 mg利拉鲁肽(游离碱，无水)和下列无活性成分：磷酸氢二钠二水合物，1.42 mg;丙二醇，14 mg; 酚, 5.5 mg；和注射用水。
12 临床药理学
12.1作用机制
利拉鲁肽是一种酰化人胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)受体激动剂有97%氨基酸序列同源于内源性人GLP-1(7-37)。GLP-1(7-37)代表<20%的总循环内源性GLP-1。像GLP-1(7-37)一样，利拉鲁肽活化GLP-1受体，一种膜-结合细胞表面受体耦合至腺苷酸环化酶刺激在胰腺β细胞内G-蛋白Gs。有葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽增加细胞内环一磷酸腺苷酸(cAMP)导致胰岛素释放。当血糖浓度降低时，胰岛素分泌消退和接近正常血糖。利拉鲁肽还以依赖葡萄糖方式减低胰高血糖素分泌。血糖降低机制还涉及胃排空延后。
GLP-1(7-37)由于被无处不在的内源性酶，二肽肽酶IV(DPP-IV)和中性内肽酶(NEP)降解，半衰期仅1.5-2分钟。利拉鲁肽和天然GLP-1不一样，对两种肽酶代谢酶降解都稳定和皮下给药后血浆半衰期13小时。利拉鲁肽的药代动力学图形使之适于每天1次给药，是自身伴延缓吸收，血浆蛋白结合和对DPP-IV和NEP代谢降解稳定性的结果。
12.2 药效动力学
单次皮下给予作为利拉鲁肽降低空腹，餐前和餐后葡萄糖该天自始至终后观察到其图形利拉鲁肽的药效动力学图形与其药代动力学图形一致[见临床药理学(12.3)]。
用0.6，1.2和1.8 mg利拉鲁肽或安慰剂治疗至稳态后，在标准餐后在空腹和餐后葡萄糖前至后5小时。与安慰剂比较，餐后血糖AUC0-300min利拉鲁肽1.2 mg后较低35%和利拉鲁肽1.8 mg后较低38%.
葡萄糖-依赖胰岛素分泌
10例2型糖尿病患者在梯度葡萄糖输注期间研究单剂量的7.5 μg/kg(~ 0.7 mg)利拉鲁肽对胰岛素分泌率(ISR)的影响，这些患者中，平均，ISR反应以葡萄糖依赖方式增加(图2)。
图2 2型糖尿病患者(N=10)梯度葡萄糖输注期间单剂量利拉鲁肽7.5 μg/kg(~ 0.7 mg)或安慰剂后平均胰岛素分泌率(ISR)相比葡萄糖浓度
胰高血糖素分泌
利拉鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌降低血糖。单剂量的利拉鲁肽7.5 μg/kg (~ 0.7 mg)不修复胰高血糖素反应至低葡萄糖浓度。
胃排空
利拉鲁肽引起胃排空的延迟，因此减低餐后循环中出现血糖速率。
心电生理(QTc)
在一项QTc研究测试利拉鲁肽对心脏复极的影响。利拉鲁肽在稳态时浓度用每天剂量至1.8 mg不产生QTc 延长。
12.3 药代动力学
吸收 -对单次皮下剂量0.6 mg皮下给药后，在给药后8-12小时达到利拉鲁肽的最大浓度。利拉鲁肽的平均峰浓度(Cmax)和总(AUC)暴露分别为35 ng/mL和960 ng•h/mL。在治疗剂量范围0.6 mg至1.8 mg皮下单剂量给药后，利拉鲁肽的Cmax和AUC随剂量呈正比例增加。在1.8 mg利拉鲁肽，利拉鲁肽平均稳态浓度历时24 小时为约128 ng/mL。上臂和腹部，而上臂和大腿间AUC0-∞间等同。来自大腿的较低于腹部AUC0-∞为22%。但是, 这三个皮下注射部位之间利拉鲁肽暴露被认为有可比性。皮下给药后利拉鲁肽的绝对生物利用度是约55%。
分布 - 皮下给予利拉鲁肽0.6 mg后平均表观分布容积是约13 L。静脉给予利拉鲁肽后平均分布容积是0.07 L/kg。利拉鲁肽是广泛结合至血浆蛋白(>98%)。
代谢 -单次[3H]-利拉鲁肽给予健康受试者后最初24小时期间，在血浆中主要组分是完整的利拉鲁肽。利拉鲁肽被内源性代谢方式与大蛋白相似没有特异性的器官为主要消除途径。
消除 - [3H]-利拉鲁肽给药后，在尿和粪中不能检测到完整利拉鲁肽。在尿和粪中只有次要部分的给予放射性以利拉鲁肽-相关代谢物被排泄(分别6%和5%)。在头6-8 天期间尿和粪中排泄放射性的大部分。单剂量利拉鲁肽皮下给药后均数表观清除率约为1.2 L/h与消除半衰期约13小时，使利拉鲁肽适宜每天1次给药。
特殊人群
老年人 – 根据在健康老年人受试者(65至83随)药代动力学研究和18至80岁患者的群体药代动力学分析年龄对利拉鲁肽的药代动力学无影响[见特殊人群中使用(8.5)]。
性别 - 根据群体药代动力学分析的结果，女性比男性利拉鲁肽的体重校正清除率较低34%。根据暴露反应数据，无需根据性别调整剂量。
人种和种族 - 根据包括高加索，黑人，亚裔和西班牙/非-西班牙裔受试者群体药代动力学分析的结果人种和种族对利拉鲁肽的药代动力学无影响。
体重 - 根据群体药代动力学分析的结果体重显著影响利拉鲁肽的药代动力学。基线体重增加利拉鲁肽的暴露 |
