5～1.02) 0.89
(0.81～0.98) 0.86
(0.75～0.98)
テノホビルジソプロキシルフマル酸塩34) 300mg
q.d. 150mg
q.d. 24例 0.85
(0.73～0.99) 0.86
(0.76～0.98) 0.93
(0.78～1.11)
エスシタロプラム36) 10mg
q.d. 150mg
q.d. 20例 0.80
(0.71～0.89) 0.75
(0.68～0.83) 0.68
(0.59～0.79)
リファンピシン2) 600mg
q.d. 200mg
q.d. 21例 1.31
(1.03～1.66) 0.52
(0.41～0.67) 0.08
(0.06～0.11)
エファビレンツ1) 600mg
q.d. 150mg
q.d. 24例 0.49
(0.44～0.54) 0.29
(0.26～0.33) 0.09
(0.08～0.12)
q.d.：1日1回、b.i.d.：1日2回、t.i.d.：1日3回
a)本剤150mg単独投与したときのシメプレビルの薬物動態パラメータと比較
臨床成績
1. ペグインターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）及びリバビリンとの3剤併用12)～14)
ジェノタイプ1かつ高ウイルス量（コバスTaqMan HCV「オート」：5.0LogIU/mL以上）のC型慢性肝炎患者を対象として、本剤（12週間投与）とペグインターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）及びリバビリン（24週間投与）の3剤併用による臨床試験を実施した。
過去にインターフェロン療法を受けたことのない（初回治療）患者における投与終了後12週のHCV RNA陰性化率は、ペグインターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）及びリバビリン（48週間投与）の2剤併用群が61.7%（37/60例）、本剤を投与した3剤併用群では88.6%（109/123例）であり、統計学的に有意であった（年齢及びIL28B遺伝子多型を層としたCochran-Mantel-Haenszel検定、p＜0.0001）。また、投与終了後24週のHCV RNA陰性化率は、ペグインターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）及びリバビリン（48週間投与）の2剤併用群が56.7%（34/60例）、本剤を投与した3剤併用群では88.6%（109/123例）であった。
過去のインターフェロン療法等の後に再燃した（前治療再燃）患者における投与終了後12週及び24週のHCV RNA陰性化率はそれぞれ95.9%（47/49例）及び89.8%（44/49例）、過去のインターフェロン療法等が無効だった（前治療無効）患者における投与終了後12週及び24週のHCV RNA陰性化率はそれぞれ52.8%（28/53例）及び50.9%（27/53例）であった。
（表8参照）
2. ペグインターフェロン アルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンとの3剤併用15)
ジェノタイプ1かつ高ウイルス量（コバスTaqMan HCV「オート」：5.0LogIU/mL以上）のC型慢性肝炎患者を対象として、本剤（12週間投与）とペグインターフェロン アルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリン（初回治療及び前治療再燃患者では24週間投与、前治療無効患者では48週間投与）の3剤併用による臨床試験を実施した。
投与終了後12週及び24週のHCV RNA陰性化率は、初回治療患者でいずれも91.7%（22/24例）、前治療再燃患者でそれぞれ100.0%（29/29例）及び96.6%（28/29例）、前治療無効患者でそれぞれ38.5%（10/26例）及び38.5%（10/26例）であった。
（表9参照）
表8 国内第III相臨床試験成績（ペグインターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）及びリバビリンとの3剤併用）
前治療歴 HCV RNA陰性化率
投与終了後12週 HCV RNA陰性化率
投与終了後24週
初回治療※1 88.6%（109/123例） 88.6%（109/123例）
前治療再燃 95.9%（47/49例） 89.8%（44/49例）
前治療無効※1 52.8%（28/53例） 50.9%（27/53例）
※1 1例（初回治療）及び2例（前治療無効）は、投与継続基準（「4週の血漿中HCV RNA量が1.2LogIU/mL未満又は陰性化、及び12週の血漿中HCV RNAが陰性化」に該当しなかった場合、48週まで投与する）に従って、ペグインターフェロン アルファ-2a（遺伝子組換え）及びリバビリンの投与期間を48週間とした。
表9 国内第III相臨床試験成績（ペグインターフェロン アルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンとの3剤併用）
前治療歴 HCV RNA陰性化率
投与終了後12週 HCV RNA陰性化率
投与終了後24週
初回治療※1 91.7%（22/24例） 91.7%（22/24例）
前治療再燃※1 100.0%（29/29例） 96.6%（28/29例）
前治療無効 38.5%（10/26例） 38.5%（10/26例）
※1 投与継続基準に従ってペグインターフェロン アルファ-2b（遺伝子組換え）及びリバビリンの投与期間を48週間とした患者はいなかった。
薬効薬理
1. 作用機序39)
シメプレビルは、HCVの複製に必須であるNS3/4Aプロテアーゼを阻害する。HCV genotype 1a及び1bのNS3/4Aプロテアーゼ活性に対するシメプレビルの酵素阻害定数（Ki）は、それぞれ0.5及び1.4nmol/Lであった。
2. In vitro抗HCV活性40）～42)
レポーター遺伝子を組み込んだHCV genotype 1bレプリコン細胞のRNA複製に対するシメプレビルの50%及び90%有効濃度（EC50及びEC90）は、それぞれ9.4及び19nmol/Lであった。
HCV genotype 1a及び1b臨床分離株のレプリコン細胞に対するシメプレビルの中央値fold change（FC：臨床分離株に対するシメプレビルのEC50/野生株に対するシメプレビルのEC50）は、それぞれ1.4及び0.4であった。Q80Kの遺伝子多型を持つg
