物暴露特征为AUC(т)5408 ng.hr/mL(n=71)，Cmax为1723 ng/mL(n=71)，和Cmin为88 ng/mL(n=71)。健康受试者和HCV-感染受试者间药代动力学结果相似。
吸收
口服给药后Boceprevir被吸收中位Tmax小时。稳态AUC，Cmax，和Cmin以低于正比例方式增加和在800 mg和1200 mg时个体暴露实质上重叠，提示较高剂量吸收减少。蓄积小(0.8-至1.5-倍)和每天3次给药接近1天后达到药代动力学稳态。
尚未研究boceprevir的绝对生物利用度。
食物对口服吸收的影响
VICTRELIS应与食物给药。在800 mg每天3次剂量时，相对于空腹状态食物增强boceprevir的暴露65%。不管进餐类型(如，高脂肪相比低脂肪)或吃前5分钟服用，进餐时，完餐后立即，Boceprevir的生物利用度相似。所以，VICTRELIS可服用不管餐类型或进餐时间。
分布
在健康受试者中稳态时Boceprevir的平均表观分布容积(Vd/F)接近772 L。单剂量boceprevir 800 mg后人血浆蛋白结合接近75%。Boceprevir为两种非镜像异构体, SCH534128和SCH534129接近等量混合给药，在血浆中迅速互变。主要非镜像异构体, SCH534128有药理学活性和另一个非镜像异构是无活性。
代谢
体外研究表明boceprevir主要通过醛酮还原酶(AKR)-介导通路代谢为对HCV无活性酮还原代谢物[ketone-reduced metabolites]进行代谢。单次口服剂量800-mg 14C-boceprevir后，最丰富的循环代谢物是酮还原代谢物的非镜像异构体混合物，平均暴露比boceprevir大于接近4-倍。Boceprevir还进行较低程度的由CYP3A4/5介导的氧化代谢。
药物相互作用
用boceprevir和可能被共同给药对药物或常用作药代动力学相互作用探针的药物进行药物相互作用研究。表6(共同给药药物对boceprevir的影响)和表7(boceprevir对共同给药药物的影响)总结了boceprevir共同给药对AUC，Cmax和Cmin的影响。
消除
Boceprevir以平均血浆半衰期(t½)接近3.4小时被消除。Boceprevir的平均总全身清除率(CL/F)接近161 L/hr。单次800 mg口服剂量14C-boceprevir后，在粪和尿中分别排泄接近79%和9%的剂量，在粪和尿中以未变化boceprevir消除接近8%和3%剂量的放射性碳。数据表明boceprevir主要被肝脏消除。
特殊人群
肝受损
在非-HCV感染受试者有正常，轻度(Child-Pugh评分5-6)，中度(Child-Pugh评分7-9)，和严重(Child-Pugh评分10-12)肝受损成年中，在给予单次400 mg剂量VICTRELIS后研究boceprevir的药代动力学。在有中度和严重肝受损受试者中平均boceprevir活性非镜像异构体(SCH534128)的平均AUC，相对于有正常功能受试者分别较高32%和45%。在中度和严重肝受损中SCH534128平均Cmax值为分别较高28%和62%。有轻度肝受损受试者如有正常功能受试者SCH534128暴露相似。对boceprevir预期相似大小影响。对患者有肝受损无VICTRELIS剂量调整建议[见特殊人群中使用(8.7)]。对有肝脏失代偿患者禁忌用聚乙二醇干扰素α见有关包装插件。
肾受损
在有肾病终末期(ESRD)需要血液透析非-HCV-感染受试者中单次800 mg剂量VICTRELIS后研究boceprevir的药代动力学。有ESRD需要血液透析受试者相对于有正常肾功能受试者boceprevir的AUC均数较低10%。血液透析去除小于1%的boceprevir剂量。有任何程度肾受损患者中无需调整VICTRELIS剂量。
性别
VICTRELIS的群体药代动力学分析表明性别对暴露明显影响.
种族
VICTRELIS的群体药代动力学分析表明种族对暴露明显影响.
年龄
VICTRELIS的群体药代动力学分析显示跨越19至65岁受试者boceprevir暴露无差别。
12.4 微生物学
作用机制
Boceprevi是一种是HCV编码多蛋白蛋白裂解为成熟型NS4A，NS4B，NS5A和NS5B蛋白所需的HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。Boceprevir在HCV-感染的宿主细胞中通过一个(α)-酮酰受[ketoamide]功能团共价地，但可逆地，结合至NS3蛋白酶活性位点丝氨酸(S139)抑制病毒复制.在一种生化分析中，boceprevir抑制重组HCV基因型1a和1b NS3/4A蛋白酶活性，对个子型有Ki值14 nM。
细胞培养中活性
Boceprevir对从单一基因型1b分离株构建的一种HCV复制子[replicon]在一种72-小时细胞培养分析的EC50和EC90值分别是接近200 nM和400 nM。Boceprevir细胞培养抗-HCV活性是接近2-倍低于 for an HCV 复制子来自一种单基因型1a分离株，相对于1b分离株-来源复制子。在复制子分析中，对一种基因型2a分离株相对于基因型1a和1b 复制子分离株boceprevir减低活性接近2-倍。在一种生化分析中，对NS3/4A蛋白酶衍生自单一分离株代表HCV基因型2和3a，boceprevir减低活性分别接近3-和2-倍，相对于一种基因型1b-衍生NS3/4A蛋白酶。存在50%人血清减低boceprevir的细胞培养抗-HCV活性接近3-倍。
在细胞培养中评价boceprevir和干扰素α-2b的不同联合产生复制子RNA的遏制90%显示相加效应无拮抗作用证据。
耐药性
在细胞培养中
在生化和HCV基因型1b复制子分析中研究boceprevir耐药性特征。The activity of boceprevir对HCV NS3/4A 蛋白酶或基因型1b复制子的活性被NS3蛋白酶结构区中以下氨基酸取代减低(2-至10-倍)：V36A/I/M，Q41R，F43C/S，T54A/S，V55A/I，R155K/M/Q，V158I，V170A/T和M175L。通过取代T54C，R155G/I/T和A156S/T/V boceprevir抗-HCV活性减低大于15-倍。被加倍耐药性-相关取代boceprevir抗-HCV活性减低倍数接近等于产品个体取代。在基于细胞蛋白酶分析中，一种NS3 Q80K取代不减低HCV对boceprevir灵敏度。此外，观察到用R155K对boceprevir灵敏度减低，当与或Q80K或Q80R联用时不进一步减低。
在临床研究中
在2项3期研究SPRINT-2和RESPOND-2中对接受4周PegIntron/REBETOL接着VICTRELIS 800 mg每天3次与PegIntron/REBETOL联用受试者进行一项如-治疗, 合并基因型耐药性分析。VICTRELI |
