膜电导调节器(CFTR)离子通道，导致小肠液体增加和加速通过。在动物模型中，利那洛肽曾显示to both 加速GI通过和减低小肠疼痛。利那洛肽在动物中诱导内脏疼痛减轻被认为是细胞外cGMP增加所介导，被证明是减低痛觉神经的活动。
12.2 药效学
虽然在临床研究中尚未在人中完全评价LINZESS的药理学效应，LINZESS曾显示用Bristol粪便形成计分(BSFS)和增加粪便频数测定大便的一致性变化。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后LINZESS吸收少生物利用度低。口服剂量145 μg或290 μg给药后利那洛肽及其活性代谢物的浓度血浆中低于定量低限。因此，不能计算标准药代动力学参数例如曲线下面积(AUC)，最高浓度(Cmax)，和半衰期(t½)。
分布
鉴于利那洛肽治疗的口服剂量的血药浓度，是无法衡量的，预计利那洛肽分布至组织很少。
代谢
利那洛肽在胃肠道内通过丢失末端酪氨酸部分被代谢为其主要，活性代谢物。利那洛肽及其代谢物在小肠腔内被蛋白解降解为较小肽和天然存在氨基酸。
消除
进食和空腹受试者每天给予290 μg的LINZESS共7天后在粪样品中回收活性肽平均约5% (空腹)和约3% (进食)和实际上所有为活性代谢物。
食物影响
在一项交叉研究中，18例健康受试者在进食和非进食状态给予LINZESS 290 μg共7天。血浆中没有检测到利那洛肽活其活性代谢物。在高脂肪早餐后立即服用LINZESS比空腹状态服用导致松散便和排便频数较高 [见剂量和给药方法(2.1，2.2)]。在临床试验中，在早餐前至少30分钟空胃给予LINZESS。
特殊人群
年龄和性别
尚未进行临床研究确定年龄和性别对LINZESS药代动力学的影响。关于患者年龄65岁和以上信息见特殊人群中使用(8.5)。
肝受损
未曾在有肝受损患者中专门研究LINZESS。预计肝受损不影响母药或其代谢物的代谢或清除因为利那洛肽在胃肠道内被代谢[见特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损
未曾在有肾受损患者中专门研究LINZESS。预计肾受损不影响未曾在有肝受损患者中专门研究LINZESS 的清除因为利那洛肽口服给药后全身利用度低和它在胃肠道内被代谢[见特殊人群中使用(8.6)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，和生育能力受损
癌发生
在2-年致癌性研究中，利那洛肽在大鼠中在剂量达3500 μg/kg/day或在小鼠中剂量达6000 μg/kg/day不是致肿瘤。根据一位60-kg体重最大推荐人用剂量约5 μg/kg/day。在动物中测试剂量水平达到对利那洛肽全身暴露有限，而在人中无可检测到的暴露。因此，为评价相对暴露动物和人不应直接比较。
突变发生
在一项体外细菌回复突变(Ames)试验。或在培养人外周血淋巴细胞体内染色体畸变试验利那洛肽不是遗传毒性。
生育能力受损
在雄性和雌性大鼠中口服剂量达100,000 μg/kg/day，利那洛肽对生育能力或生殖功能没有影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在幼小鼠两项分离毒理学研究中利那洛肽致死亡.，这些死亡机制不知道[见禁忌证(4)和黑框警告和注意事项(5.1)]。
利那洛肽在新生小鼠，产后第7天开始口服给予1或2每天剂量10 μg/kg/day，致死亡。在产后第14天幼小鼠单次口服给予(100 μg/kg)和产后第21(600 μg/kg)观察到死亡。在小鼠确定小鼠年龄约等于人婴儿和小于2岁儿童。在对照组无死亡。对小鼠21天龄和6周龄间当前无资料。在一项在较老6 周龄幼年小鼠研究在剂量20,000 μg/kg/day共28天利那洛肽不引起死亡(约等于人年龄12至17岁)。在成年小鼠，大鼠，兔和后在剂量水平达5,000 μg/kg/day利那洛肽不致死亡。根据一位60kg体重，在成年中最大推荐剂量约为5 μg/kg/day，为评价相对暴露不应直接比较利那洛肽动物和人剂量[见非临床毒理学(13.1)]。
14 临床研究
14.1 有便秘肠易激综合征(IBS-C)
在两项双盲，安慰剂对照，随机，多中心在成年患者(试验1和2)确定为处理IBS-C的症状LINZESS的疗效。在试验1中总共800例患者和在试验2中804例患者[总体平均年龄44岁(范围18 – 87岁有5%至少65岁)，90%女性，77% 白人，19% 黑人，和12%西班牙裔]接受用LINZESS 290 μg或安慰剂治疗每天1次和评价疗效。所有患者符合对IBS的Rome II标准和被要求，在2周基线期时，符合以下标准：
（1）在0到10点的数字评定量表上平均腹部疼痛计分至少3。
（2）完全自发排便少于3次(CSBMs)每周[一次CSBM是伴随完全排泄的感觉的自发排便(SBM)；一次SBM是没有使用缓泻剂发生排便]，和
（3）每周少于或等于5次SBMs。
至头12周试验设计相同，而试验1其后不同只是包括一个4-周随机撤出(RW)期，和试验2继续另外14周(总共26周)双盲治疗。试验期间，允许患者继续稳定剂量的軟便劑(bulk laxatives)或大便软化剂但不允许服用泻药，铋，促动力剂，或治疗IBS-C或慢性便秘其他药物。
用总体反应者分析和终点从基线变化评估LINZESS的疗效。对终点结果是根据通过患者在日记每天提供信息。
反应者主要疗效4项终点是根据某个患者是对或头12周的至少9周治疗或头12周治疗中至少6周的一个每周反应者。对9/12周组合主要反应者终点，患者平均腹痛从基线必须至少减轻30%，至少3次CSBMs和从基线增加至少1次CSBM，所有在同一周内，对头12周治疗至少9周。9/12周组合反应者终点的2个组分的每一个，腹痛和CSBMs，也是一个主要终点。
对于6/12周组合主要反应者终点，一例患者平均腹痛必须有从基线减低至少30%和CSBM从基线增加至少1次，所有在相同周，头12周治疗的至少6周。对这个分析将被考虑为一个反应者，患者必须没有至少3次CSBMs每周。
表3和4中分别显示对9/12周疗效结果和6 /12周反应者终点。在两项试验中，患者群是对LINZESS 290 μg反应者的比例是统计上明显较高与安慰剂。
在每一项试验中，治疗期间的头12-周都见到腹痛和CSBM频数从基线改善。在11-点腹痛计分从基线的变化，在头一周中LINZESS 290 μg开始与安慰剂分离。在6 - 9周时见到最大效应和维持直至研究结束。在第12周时与安慰剂平均治疗差别在两个试验中在疼痛积分减低约1.0点(用11-点计分)。在两项试验中对CSBM频数最大效应发生在头一周中，而在第12周CSBM频数从基线的变化，安慰剂和LINZESS间差别约为1.5 CSBMs每周。
在试验1中4-周随机撤出期时，接受LINZESS患者12-周治疗期时被再-随机接受安慰剂或继续用LINZESS 290 μg治疗。在LINZESS-治疗患者中再-随机至安慰剂，CSBM频数和腹部疼痛的严重程度在1周内返回基线和与基线比较不导致变坏。继续用LINZESS患者另外4周期间维持其对治疗反应。用安慰剂患者被分配 |
