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BYDUREON™(艾塞那肽[exenatide]缓释剂注射用混悬液)使用说明(五)
minophen]
当1000 mg对乙酰氨基酚片被给予，或有或无餐，BYDUREON治疗(2 mg每周)14周后，对乙酰氨基酚AUC与对照期比较未观察到显著变化。对乙酰氨基酚Cmax减低16%(空腹)和5% (进食)和Tmax增加从对照期时 至1.4小时(空腹)和1.3小时(进食)。
曾研究用BYETTA后药物相互作用。用BYDUREON潜在的药物药物相互作用与BYETTA相似。
地高辛[Digoxin]
口服地高辛(0.25 mg once-daily)前30分钟重复给予BYETTA地高辛的Cmax减低17%和地高辛的Tmax延后约2.5小时；但是，地高辛的总体稳态药代动力学暴露(如 AUC)没有变化。
洛伐他汀[Lovastatin ]
单次口服给予洛伐他汀(40 mg)前30分钟给予BYETTA(10 µg每天2次)与单独给予洛伐他汀比较分别减低洛伐他汀AUC和Cmax约40%和28%，和延迟Tmax约4小时。在BYETTA的30-周对照临床试验，在早已接受HMG CoA还原酶抑制剂患者使用BYETTA与基线比较不伴有脂质图形恒定一致变化。
赖诺普利[Lisinopril]
轻度至中度高血压患者用赖诺普利(5至20 mg/day)稳定化，BYETTA(10 µg每天2次)不改变赖诺普利的稳态Cmax或AUC。赖诺普利稳态Tmax延迟 2小时。在24-h平均收缩和舒张血压无变化。
口服避孕药
在健康女性受试者中研究BYETTA(10 µg每天2次)对单次和对多次给予口服避孕药联用(30 µg炔雌醇[炔雌醇]加150 µg左炔诺孕酮[levonorgestrel])的影响。每天重复口服避孕药(OC)给予30分钟后BYETTA给药与单独给予口服避孕药比较，分别减低炔雌醇和左炔诺孕酮的Cmax为45%和27%，和分别延迟炔雌醇和左炔诺孕酮的Tmax为3.0小时和3.5小时。BYETTA给药1小时前每天重复给予OC，当与单独给予OC比较，减低炔雌醇平均Cmax为15%但左炔诺孕酮的平均Cmax无显著变化。对两种方案BYETTA不改变每天重复给予口服避孕药后左炔诺孕酮平均谷浓度，但是，当BYETTA注射后30分钟给予OC与单独给予OC比较炔雌醇的平均谷浓度增加20%。在这项研究中BYETTA对OC药代动力学的影响可能被食物对OC影响混杂[见药物相互作用(7.1)]。
华法林
在健康志愿者中重复给予BYETTA(5 µg每天2次在第1-2天和10 µg每天2次在第3-9天)后35分钟，给予华法林(25 mg)，延迟华法林Tmax约2小时。观察到对华法林的S-和R-旋光对映体的Cmax或AUC无临床相关的影响。BYETTA不显著改变华法林的药效动力学性质(如，国际标准化比率)[见药物相互作用(7.2)].
特殊人群
肾受损
未曾在严重肾受损(肌酐清除率<30 mL/min)或肾病终末期接受透析患者中研究BYDUREON。肾-受损患者接受2 mg BYDUREON的群体药代动力学分析表明中度(N=10)和轻度(N=56)肾-受损患者当与正常肾功能(N=84)患者比较时，暴露分别增加62%和33%。
一项在有肾病终末期接受透析受试者中BYETTA的研究，与有正常肾功能受试者比较平均艾塞那肽暴露增加3.4-倍[见在特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
尚未在急性或慢性肝受损患者中研究BYDUREON [见在特殊人群中使用(8.7)]。
年龄
范围从22至73岁患者的群体药代动力学分析提示年龄不影响艾塞那肽的药代动力学性质[见在特殊人群中使用(8.5)]。
性别
群体药代动力学分析提示性别不影响BYDUREON给药后艾塞那肽的稳态浓度。
种族
高加索人，西班牙裔，和黑人患者中BYDUREON给药后艾塞那肽的稳态浓度无明显差别。
身体质量指数
身体质量指数(BMI)≥30 kg/m2和<30 kg/m2患者群体药代动力学分析提示BMI对艾塞那肽的药代动力学无显著影响。
儿童
未曾在儿童患者中研究BYDUREON[见在特殊人群中使用(8.4)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在一项雄性和雌性大鼠用艾塞那肽缓释剂进行104-周致癌性研究，通过皮下注射每隔周在剂量0.3，1.0和3.0 mg/kg(根据AUC分别为人全身暴露是2，9，和26-倍)给药。在雄性和雌性都观察到甲状腺C-细胞肿瘤发生率统计显著增加。与对照组比较(雄性13%和雌性7%)，在雌性中所有剂量组C-细胞腺瘤的发生率统计显著增加(27%至31%)而雄性在1.0和3.0 mg/kg(分别46%和47%)。在高剂量组雌性(6%)发生统计显著较高发生率的C-细胞癌，而注意到在低，中，和高剂量组雄性数字上较高发生率3%，7%，和4%(相比较对照非-统计显著)与对照组比较(雄性和雌性都是0%)。在雄性注射部位给予3 mg/kg皮肤皮下组织中见到良性纤维瘤增加。在任何剂量未观察到治疗-相关注射部位纤维肉瘤。当前不知道这些发现人相关性。
用艾塞那肽，在BYDUREON中活性成分，在雄性和雌性大鼠在剂量18，70，或250 µg/kg/day(根据AUC分别为人全身暴露的3，6，和 27倍)给药通过每天1次皮下丸注射[bolus injection]进行一项104-周致癌性研究。在雌性大鼠中在所有艾塞那肽剂量观察到良性甲状腺C-细胞腺瘤。在雌性大鼠中在两个对照组发生率分别为8%和5%和在低，中，和高剂量组分别为14%，11%，和 23%。
在一项104-周致癌性研究，用艾塞那肽，在BYDUREON中的活性成分，在雄性和雌性小鼠在剂量18，70，或250 µg/kg/day通过每天1次皮下丸注射给药，直至剂量250 µg/kg/day，全身暴露根据AUC为人推荐剂量2 mg/周结果人暴露至16倍未观察到肿瘤证据。在小鼠中未评价艾塞那肽缓释剂的致癌性。
BYDUREON和艾塞那肽，BYDUREON中的活性成分，在有或无代谢活化，Ames细菌致突变性试验中或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中没有致突变性或致染色体断裂性。艾塞那肽在体内小鼠微核试验中是阴性。
在小鼠生育能力研究用艾塞那肽，BYDUREON中活性成分，在每天2次皮下剂量6，68或760 µg/kg/day，雄性被处理共4周从交配前至和自始至终，而雌性交配前2周被处理和自始至终交配直至怀孕第7天。未观察到对生育能力不良作用在760 µg/kg/day，全身暴露根据AUC为人推荐剂量2 mg/周结果人暴露的148倍。
13.3 生殖和发育毒性
用艾塞那肽缓释剂一项大鼠胚胎-胎鼠进行发育毒性研究。用艾塞那肽， BYDUREON中活性成分进行一项完全生殖和发育毒性程序。
来自妊娠大鼠给予皮下剂量艾塞那肽缓释剂在0.3，1或3 mg/kg在怀孕6，9，12和15天的胎鼠被证实在所有剂量减低胎畜生长和产生骨骼骨化缺陷在1和3 mg/kg伴有母体效应(食物摄入量减低 |
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