PBA)和苯乙酸的组合AUCs为成年患者剂量6.87 mL/m2/day暴露的4.7倍时苯丁酸甘油致胰腺腺泡细胞腺瘤，癌，和腺瘤或癌联合发生率统计显著增加。和在雌性中900 mg/kg/day(根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸组合AUCs为成年患者6.87 mL/m2/day剂量组合AUCs的8.4倍)在雌性大鼠中在剂量900 mg/kg/day以下肿瘤发生率增加：甲状腺滤泡细胞腺瘤，癌和腺瘤或癌组合，肾上腺皮质腺瘤或癌组合，子宫内膜间质息肉，和息肉或肉瘤组合。在雄性大鼠650 mg/kg/day根据苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸组合AUCs是儿童患者7.45 mL/m2/day的3倍。在雌性大鼠中900 mg/kg/day根据苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸组合AUCs是儿童患者是儿童患者7.45 mL/m2/day剂量暴露的5.5倍。在一项26-周在转基因(Tg.皮疹2)小鼠的研究，苯丁酸甘油剂量至1000 mg/kg/day无致肿瘤性。
突变发生
在Ames试验，体内在人外周血淋巴细胞染色体畸变试验，或体外大鼠微核试验苯丁酸甘油不是遗传毒性。
代谢物苯丁酸盐(PBA)，苯乙酸，苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)，和苯乙酰甘氨酸在Ames试验或体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验无致遗传毒性。
生育能力受损
苯丁酸甘油在雄性和雌性大鼠在口服剂量至900 mg/kg/day对生育能力或生殖功能无影响。在剂量1200 mg/kg/day(根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸组合AUCs约为成年患者剂量6.87 mL/m2/day暴露的7倍)，观察到母体毒性和非活存胚胎数增加。
14 临床研究
14.1 有尿素循环疾病(UCDs)成年患者中临床研究
阳性对照，4-周，非劣效性研究(研究1)
一项随机化，双盲，阳性对照，交叉，非劣效性研究(研究1)比较RAVICTI与苯丁酸钠通过评价静脉氨水平在有尿素循环疾病(UCDs)患者纳入前既往曾用苯丁酸钠为控制其UCD。患者需要通过酶，生化，或基因检测证实有UCD的确诊涉及氨甲酰磷酸合成酶(CPS)，鸟氨酸转移酶[OTC]，或精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)的缺陷。在纳入时患者无高氨血症临床证据和不允许接受已知增加氨水平药物(如，丙戊酸盐)，蛋白分解代谢增加(如，皮质激素类)，或显著影响肾清除率药物(如，丙磺舒)。
主要终点是在第14和28天当预期药物暴露在稳态时对静脉氨24-小时的AUC(暴露于氨历时24小时的测量。如(RAVICTI/苯丁酸钠)对终点几何均数比值的双侧95% CI的上限是≤ 1.25时将确定统计学非劣效性。
45例患者被1:1随机化至2治疗组之一接受下面任何一组：
● 苯丁酸钠共2周 交叉→ RAVICTI共2周；或
● RAVICTI共2周 交叉→ 苯丁酸钠共2周。
苯丁酸钠或RAVICTI被给予每天3次[TID]与餐。RAVICTI的剂量被计算输送相同量苯丁酸盐(PBA)如患者服用的苯丁酸钠剂量当他们进入试验。在试验中44例患者接受至少1 剂RAVICTI。
研究自始至终患者坚持一种低-蛋白饮食和接受氨基酸补充物。在给药2周后，在那时患者对各治疗已达到稳态，所有患者进行24小时氨测量。
纳入研究1的45例患者人口统计指标特征如下：纳入时平均年龄为33岁(范围：18-75)；69%女性；33%成年发病；89%有鸟氨酸转移酶[OTC]缺乏；7%有精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)缺乏；4%有氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺乏。
对24-小时AUC氨RAVICTI非劣效于苯丁酸钠。在本分析评价54例患者。用RAVICTI和苯丁酸钠稳态期间均数静脉氨24-小时AUCs分别为866 μmol/L*hour和977 μmol/L*hour。几何均数比值= 0.91(95% CIs = 0.8-1.04)。
图2显示在双盲短期研究(研究1)给药后2周(在第14和28天)均数静脉氨水平历时24-小时。在表2中总结历时24小时均数和中位最大静脉氨浓度(Cmax)和静脉氨24-小时AUC。跨越不同实验室氨值在单位标准化至μmol/L后用下列公式被归一至共同的正常范围9至35 μmol/L。
归一化氨(μmol/L) = 氨读出μmol/L × (35/ULN的某实验室对每个分析指定的参比范围)
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图2：在短期治疗研究1在UCD成年患者中静脉氨反应
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在成年中开放无对照延伸研究
进行一项长期(12-个月)，无对照，开放研究(研究2)评估历时12-个月期间每月氨控制和高氨血症危象。研究中总共51成年和所有除6例曾从苯丁酸钠被转换至RAVICTI。每个月监测静脉氨水平。在研究2成年中平均空腹静脉氨值是在正常限度内长期用RAVICTI治疗期间(范围：6-30 μmol/L)。51例成年患者参加12-个月，用 RAVICTI开放治疗中，7例患者(14%)报道总共10次高氨血症危象。图3显示研究2期间测定的空腹静脉氨。跨越不同实验室氨值被归一化至正常范围9至35 μmol/L。
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图3：在长期治疗研究2中成年UCD患者静脉氨反应
14.2 在有尿素循环疾病(UCDs)儿童患者中临床研究
在在儿童患者2至17岁2项固定顺序，开放，苯丁酸钠转用RAVICTI研究(研究3和4)评价RAVICTI的疗效。研究3时间7 天和研究4时间10天。
这些研究比较在26例2个月和17岁间UCD儿童患者用RAVICTI患者血液氨水平与用苯丁酸钠患者静脉氨水平。四例患者<2岁由于数据不充分被排除本分析。RAVICTI的剂量被计算输送相同量苯丁酸盐(PBA)如同苯丁酸钠患者当他们进入本试验所用的剂量。苯丁酸钠或RAVICTI与进餐给予分次剂量。研究自始至终患者坚持低-蛋白饮食。用各治疗给药阶段后，所有患者进行24小时静脉氨测量，以及血和尿PK评估。
UCD亚型包括鸟氨酸转移酶[OTC](n=12)，鸟氨酸转移酶(ASL)(n=8)，和精氨酸琥珀酸合成酶(ASS)缺乏 (n=2)，和接受均数RAVICTI患者剂量7.9 mL/day(8 mL/m2/day，8.8 g/m2/day)，剂量范围从1.4至17.4 mL/day (1.5至14.4 g/m2/day)。在这些患者中剂量是根据既往苯丁酸钠给药。
在11例UCD儿童患者6至17岁(研究3)和11例2岁至5岁UCD儿童患者(研究4)的血氨24-小时AUCs(AUC0-24h) 治疗间相似。在6至17岁儿童，用RAVICTI相比较苯丁酸钠氨AUC0-24h为604 μmol•h/L相比较815 &m |
