因此，不能除外均数QTc间期10 ms增加。
12.3 药代动力学
吸收
RAVICTI是苯丁酸盐(PBA)的前药。经口摄入后，在胃肠道被脂肪酶从甘油骨架释放苯丁酸盐(PBA)。从 RAVICTI衍生苯丁酸盐(PBA)通过β-氧化被进一步转化为苯乙酸。
健康，空腹成年受试者接受单次口服剂量2.9 ml/m2的RAVICTI，苯丁酸盐(PBA)，苯乙酸,和苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)的血浆峰水平分别发生在2 h，4 h，和4 h。RAVICTI的单剂量给药，在给药后第一个采样时间(0.25 h)在15/22例参加者苯丁酸盐(PBA)血浆浓度是可定量的。对苯丁酸盐(PBA)，苯乙酸，和苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)均数最大浓度(Cmax)分别是37.0 μg/mL，14.9 μg/mL,和30.2 μg/mL。在健康受试者中，血浆中检测到完整苯丁酸甘油。而研究是非结论性的，不能除外苯丁酸甘油的不完全水解。
在健康受试者中，全身暴露于苯乙酸，苯丁酸盐(PBA)，和苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)以剂量依赖方式增加。在4 mL RAVICTI共3天后(1天3次[TID])，对苯丁酸盐(PBA)均数Cmax和AUC分别为66 μg/mL和930 μg•h/mL和对苯乙酸分别为28 μg/mL和942 μg•h/mL。在相同研究中，RAVICTI 6 mL共3天(TID)后，对苯丁酸盐(PBA)均数Cmax和AUC分别为100μg/mL和1400 μg•h/mL和对苯乙酸分别为65 μg/mL和2064 μg•h/mL。
在UCD成年患者接受多剂量的RAVICTI，苯丁酸盐(PBA)，苯乙酸,和苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)在首次剂量天稳态(Cmaxss)最大血浆浓度分别是8 h，12 h，和10 h。在UCD患者血浆中不能检测到完整苯丁酸甘油。
分布
在体外，血浆蛋白对14C-标记代谢物结合的程度对苯丁酸盐(PBA)(跨越1-250 μg/mL)是80.6%至98.0%，和对苯乙酸(跨越5-500 μg/mL)是37.1%至65.6%。对苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)蛋白结合是7%至12%和没注意到有浓度影响。
代谢
口服给药，胰脂肪酶水解RAVICTI(即，苯丁酸甘油)，和释放苯丁酸盐(PBA)。苯丁酸盐(PBA)进行β-氧化至苯乙酸，它与苯乙酰-CoA谷氨酰胺结合，在肝脏和肾脏中通过酶：L谷氨酰胺-N-乙酰基转移酶形成苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)。随后苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)在尿中消除。
苯乙酸和谷氨酰胺形成苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)结合的饱和作用提示血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)比值随剂量和肝受损的严重程度而增加。
在健康受试者中，给予4 mL，6 mL,和9 mL每天3次共3天后，苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)比值均数AUC0-23h比例分别为1，1.25，和1.6。在一项分开研究，在有肝受损患者(Child-Pugh B和C)中，给予6 mL和9 mL每天2次所有患者中苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)均数Cmax值比值为3和3.7。
在体内研究中，对苯丁酸甘油的脂肪酶的比活性(specific activity)降顺序如下：胰甘油三酯脂酶，羧基酯脂肪酶，和胰腺脂肪酶相关蛋白2。进一步，体内人血浆苯丁酸甘油被酯酶水解。在这些体外研究，苯丁酸甘油的完全消失不产生克分子当量苯丁酸盐(PBA)，提示单-或双-酯代谢物的形成。但是，人中单-或双-酯的形成没有研究。
排泄
成年UCD患者中给予苯丁酸盐(PBA)以苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)在稳态排泄的均数(SD)百分率约为68.9%(17.2)和儿童为66.4% (23.9)。苯乙酸和苯丁酸盐(PBA)代表次要尿代谢物，各占给予苯丁酸盐(PBA)剂量的<1%。
特殊人群
性别
在健康成年自愿者，发现对所有代谢物性别效应，一般在给予剂量水平所有代谢物妇女比男性有较高血浆浓度。在健康女性自愿者与男性自愿者比较，给予4 mL和6 mL每天3次共3天后对苯乙酸均数Cmax分别较高51和120%。
女性对苯乙酸剂量归一化均数 AUC0-23h比男性较高108%。
儿童
群体药代动力学模型分析和给药模拟提示体表面积是最有意义的协变量解释苯乙酸清除率的变异性。对年龄3至 5，6至11，和12至17岁UCD患者苯乙酸清除率 分别为10.9 L/h，16.4 L/h，和24.4 L/h。
肝受损
在有Child-Pugh A，B，和C肝受损患者中接受100 mg/kg RAVICTI每天2次共 7天研究肝受损对RAVICTI的药代动力学的影响.
在有肝受损患者中未测定血浆苯丁酸甘油。在有Child-Pugh A，B，和C肝受损患者多次剂量RAVICTI后，比在健康受试者中，苯丁酸盐(PBA)的几何均数AUCt分别较高42%，84%，和50%，而苯乙酸的几何均数AUCt分别较高22%，53%，和94% 。
在有Child-Pugh A，B，和C肝受损患者中比在健康受试者中，苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)的几何均数AUCt分别较低42%，27%，和22%。
在Child-Pugh A，B，和C患者尿中以苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)排泄苯丁酸盐(PBA)的比例分别为80%，58%，和85%而健康自愿者为67%。
在有肝受损患者(Child-Pugh B和C)的另一项研究中，每天给予6 mL的RAVICTI每天2次后，苯乙酸的均数Cmax为144 μg/mL(范围：14-358 μg/mL)而每天给于9 mL的RAVICTI每天2次后苯乙酸的均数Cmax为292 μg/mL(范围：57-655 μg/mL)。所有患者给予6 mL和9 mL每天2次中，苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)均数Cmax值的比值分别为3和3.7。
多次剂量后，苯乙酸浓度>200 μg/L伴有血浆苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)浓度比值较高于2.5.
肾受损
尚未研究有肾功能受损，包括终末肾病(ESRD)或用血液透析患者中RAVICTI的药代动力学。
药物相互作用
体外研究用人肝微粒体显示主要代谢物，苯丁酸盐，在浓度800 μg/mL引起>60%细胞色素P450同工酶CYP2C9，CYP2D6,和CYP3A4/5的可逆性抑制作用(睾丸酮6β-羟基酶活性)。随后体内研究提示体内药物相互作用与CYP2C9，CYP2D6,和CYP3A4/5底物是可能的。未进行体内药物相互作用研究。体外观察到苯乙酸在浓度2.8 mg/mL时对CYP同工酶1A2，2C8，2C19，和2D6的抑制作用。不知道这些结果的临床意义。
体外苯丁酸盐(PBA)或苯乙酸不诱导CYP1A2和CYP3A4，提示体内可能不通过CYP1A2和CYP3A4诱导药物相互作用。
3 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生
在Sprague-Dawley大鼠一项2年研究中，在雄性在剂量650 mg/kg/day(根据对苯丁酸盐( |
