当和对照良好研究。在兔中给予苯丁酸甘油在剂量至成年患者中剂量6.87 mL/m2/day暴露的2.7倍(根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸合并曲线下面积[AUCs])在器官形成阶段期间，母体毒性，但对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸合并AUCs)，未观察到不良胚胎-胎畜影响。大鼠在剂量大于或等于成年患者6.87 mL/m2/day剂量暴露的5.7倍(根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸合并AUCs)观察到母体毒性，减低胎畜重量，和骨骼发育变异。妊娠期间只有如潜在获益大于对胎儿潜在风险时才应使用RAVICTI。
动物数据
在兔中器官形成阶段期间口服给予苯丁酸甘油至350 mg/kg/day产生体毒性，但对胚胎胎兔发育无影响。在兔中剂量350 mg/kg/day根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸合并AUCs约成年患者剂量6.87 mL/m2/day暴露的约2.7倍。在大鼠中，在口服剂量苯丁酸甘油300 mg/kg/day(根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸合并AUCs成年患者剂量6.87 mL/m2/day暴露的1.9倍)器官形成的阶段期间，未观察到对胚胎-胎鼠发育的影响。剂量≥650 mg/kg/day产生母体毒性和对胚胎-胎鼠包括胎鼠重量减低和第7颈椎颈肋发育不良影响。在大鼠中650 mg/kg/day剂量根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸合并AUCs为成年患者剂量6.87 mL/m2/day暴露的约5.7倍。妊娠大鼠器官形成和哺乳期间口服给予900 mg/kg/day苯丁酸甘油至产后第92天后(根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸合并AUCs为成年患者剂量6.87 mL/m2/day暴露的8.5倍)未观察到发育异常，对生长影响，或对学习和记忆影响。
8.3 哺乳母亲
不知道RAVICTI或其代谢物是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁和因为来自RAVICTI哺乳婴儿不良反应的潜能，应做出决策终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲健康的重要性。
8.4 儿童使用
2和<18岁间患者
在2项开放，苯丁酸钠至RAVICTI，固定-顺序，交叉临床试验确定患者2至<18岁中RAVICTI的安全性和疗效。[见不良反应(6)和临床研究(14.2)].
患者 ≥2个月和<2 岁
尚未确定在2个月至<2岁患者中RAVICTI的安全性和疗效。只在4例2个月和<2岁间患者中研究PK和氨控制，提供数据不足以确定在这个年龄范围建立安全性和有效剂量。
患者 <2月龄
在<2月龄患者禁忌RAVICTI。[见禁忌证(4)].
儿童 <2 月龄可能有不成熟胰腺外分泌功能，可能损害RAVICTI的水解。对RAVICTI的肠道水解可能需要胰脂肪酶，允许苯丁酸盐释放和随后形成苯乙酸，活性部分。不知道胰腺和外胰脂肪酶是否足够为RAVICTI的水解。如存在不适当肠道RAVICTI的水解，可能发生被损害的苯丁酸盐吸收和高氨血症。
幼年动物研究
在一项幼年大鼠研究在产后第2天至交配和成熟后妊娠每天口服给药，终末体重依赖剂量减低在雄性中减低至16%和雌性12%。学习，记忆，和运动活动终点不受影响。但是，在≥650 mg/kg/day(根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸的合并AUCs为成年患者6.87 mL/m2/day剂量暴露的2.6倍)时生育能力(妊娠大鼠数)减低至25%。胚胎毒性(再吸收增加)发生在650 mg/kg/day(根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸的合并AUCs为成年患者6.87 mL/m2/day剂量暴露的2.6倍)和在900 mg/kg/day(根据对苯丁酸盐(PBA)和苯乙酸的合并AUCs为成年患者6.87 mL/m2/day剂量暴露的3倍)时窝大小减小。
8.5 老年人使用
RAVICTI的临床研究未包括足够≥65岁受试者数以确定他们是否与较年轻受试者反应不同。其他报道临床经验未确定年老和较年轻患者间反应差别。一般说来，对老年患者应谨慎选择剂量，通常在给药范围低端开始，反映老年人的肝，肾，或心功能减低，和同时疾病或其他药物治疗较频。
8.6 肝受损
在有肝受损UCD患者未进行研究。因为在肝脏中发生苯乙酸转化为苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)，有肝受损患者转换能力可能已减低和血浆苯乙酸和苯乙酸与苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)比值较高。因此，对有中度至严重肝受损患者剂量应在推荐剂量范围的较低端和应保持在控制其氨水平所需最低剂量[见临床药理学(12.3)].
8.7 肾受损
不知道RAVICTI在有肾受损患者中的疗效和安全性。有肾功能受损患者开始用RAVICTI时严密监视氨水平。
10 药物过量
在人临床试验中没有药物过量经验。在接受过量患者中苯乙酸，RAVICTI的一种毒性代谢物，可能蓄积。在过量情况中，终止药物和联系毒物控制中心[见警告和注意事项(5.1)]。
11 一般描述
RAVICTI (苯丁酸甘油)是一种透明，无色至浅黄色口服液。不溶于水和大多数有机溶剂，和溶于二甲基亚砜(DMSO)和>65%乙腈.
苯丁酸甘油是一种氮-结合剂。是一种甘油三酯含3分子苯丁酸盐[PBA]连接至甘油骨架，化学名为benzenebutanoic acid，1'，1' ' –(1,2,3-propanetriyl)酯，分子量530.67，分子式C33H38O6。结构式为：
RAVICTI™(苯丁酸甘油[glycerol <wbr>phenylbutyrate])口服液使用说明书2013年1月第一版
12 临床药理学
12.1 作用机制
尿素循环疾病(UCDs)是为从氨(NH3，NH4 +)合成尿素所需酶或转运蛋白的遗传缺陷。缺乏这些酶或转运蛋白导致受影响患者在血液和脑中氨的毒性水平的蓄积。
RAVICTI是一种甘油三酯含3分子苯丁酸盐(PBA)。苯乙酸，PBA的主要代谢物，RAVICTI的活性部分。在肝和肾中苯乙酸与谷氨酰胺(含2分子氮)的结合物通过乙酰化形成(PAGN)，被肾脏排泄 (图1)。在克分子浓度基础上，苯乙酰谷氨酰胺(PAGN)，像尿素，含2克分子氮和提供废弃氮排泄的另一个载体。
RAVICTI™(苯丁酸甘油[glycerol <wbr>phenylbutyrate])口服液使用说明书2013年1月第一版
图1：RAVICTI 作用机制
12.2 药效动力学
药理学作用
在临床研究中，在稳态时RAVICTI和苯丁酸钠间转换阶段期间氨浓度总24-小时AUC有可比性[见临床研究(14)]。
心电生理学
在57例健康受试者一项随机化，安慰剂-和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)，四-治疗-组，交叉研究中，多次剂量RAVICTI 13.2 g/day和19.8 g/day (约最大推荐每天剂量的69%和104%)评价对QTc间期的影响。根据个体校正法(QTcI)对最大安慰剂-校正，基线-校正QTc的单侧95% CI的上限，对RAVICTI是低于10 ms。但是，在这项研究中分析灵敏度没有确定因为莫西沙星时间-图形与期望不一致。 |
