max和AUC分别增加32%和43%，而芬戈莫德-磷酸的Cmax和AUC分别增加25%和14%，表观消除半衰期无变化。根据这些发现，肾损伤患者适宜用GILENYA 0.5 mg剂量。两个代谢物(M2和M3)的全身暴露分别增加3-和13-倍。尚未完全确定这些代谢物毒性的特征。
尚未在有轻度或终点肾损伤患者中进行研究。
肝损伤
有轻，中，或严重肝损伤受试者中，未观察到芬戈莫德Cmax的变化，但芬戈莫德AUC分别增加12%，44%，和103%。在有严重肝损伤患者中，芬戈莫德-磷酸的Cmax减低22%和AUC无大变化。未在有轻或终点肝损伤患者中评价芬戈莫德-磷酸的药代动力学。轻度肝损伤受试者中芬戈莫德的表观消除半衰期无变化，但中度或严重肝损伤患者中延长约50%。
有严重肝损伤患者应严密监视，因不良反应的风险较大[见警告和注意事项(5.5)]。
有轻或中度肝损伤患者中无需调整剂量。
种族
由于在临床计划中非白人患者数低，不能适当评估种族对芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸药代动力学的影响。
性别
性别对芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸药代动力学无临床上显著影响。
老年患者
消除机制和群体药代动力学结果提示老年患者中不需要调整剂量。然而年龄超过65岁患者临床经验有限。
药代动力学 相互作用
酮康唑
在稳态时同时给予酮康唑(CYP3A和CYP4F的一种强抑制剂)200 mg每天2次和单次给予芬戈莫德5 mg导致芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的AUC增加70%。应严密监视同时用GILENYA和全身酮康唑患者，因为不良反应的风险较大[见药物相互作用(7)]。
芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸同时给药抑制代谢的潜能
在合并的人肝微粒体和特殊的探针底物在体外抑制作用的研究显示在浓度直至治疗浓度的三个数量级，芬戈莫德有很小或无抑制以下CYP450酶活性的能力：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5、或CYP4A9/11、和相似地芬戈莫德-磷酸对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、或CYP3A4的活性有很小或无抑制能力。所以，芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸可能不减低主要通过被上述主要细胞色素P450同工酶代谢清除药物的清除率。芬戈莫德抑制CYP2C8和芬戈莫德磷酸抑制CYP2B6的潜能不知道。
芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸诱导其自身和/或同时给药代谢的潜能
在原代人肝细胞中检查芬戈莫德诱导人CYP3A4、CYP1A2、CYP4F2、和MDR1(P-糖蛋白)mRNA和CYP3A、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、和CYP4F2活性的潜能。与媒介载体对照相比芬戈莫德不诱导不同CYP450酶和MDR1的mRNA或活性；所以，在治疗浓度时预期芬戈莫德对测试的CYP450酶或MDR1无临床上有意义诱导作用。不知道芬戈莫德-磷酸诱导CYP450同工酶的潜能。
转运蛋白
在治疗浓度时，芬戈莫德以及芬戈莫德-磷酸期望不抑制被OATP1B1、OATP1B3、或NTCP转运摄取同时给药和/或生物制剂。相似地，期望它们不抑制乳腺癌耐药相关蛋白(breast cancer resistant protein，MXR)转运的，胆盐输出泵(bile salt export pump，BSEP)，多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2，MRP2)，和MDR1-介导转运的同时给药的流出和/或生物制剂。
环孢霉素[Cyclosporine]
在稳态时与环孢霉素同时给药单剂量芬戈莫德的药代动力学没有改变，环孢霉素稳态药代动力学也不被芬戈莫德改变。这些数据表明GILENYA可能不减低主要被CYP3A4清除药物的清除率并显示转运蛋白MDR1，MRP2，和OATP-C的强抑制作用不影响芬戈莫德的处置。
异丙肾上腺素，阿托品，阿替洛尔，和地尔硫卓
单剂量芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸暴露不受同时给予的异丙肾上腺素[isoproterenol]或阿托品[atropine]改变。 同样，同时与芬戈莫德个别地给予后面两药时，芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的单剂量药代动力学而阿替洛尔[atenolol]和地尔硫卓[diltiazem]二者的稳态药代动力学无变化。
群体药代动力学分析
在MS患者中进行一项群体药代动力学评价没有提供氟西汀[fluoxetine]和帕罗西汀[paroxetine](强CYP2D6抑制剂)和卡马西平[carbamazepine](强酶诱导剂)对芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸给药前浓度显著影响的证据。此外，下列经常同时开处方物质对芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸给药前浓度没有临床上有意义的效应(<20%)：巴氯芬baclofen，加巴喷丁[gabapentin]，奥昔布宁[oxybutynin]，金刚烷胺[amantadine]，莫达非尼[modafinil]，阿米替林[amitriptyline]，普瑞巴林[pregabalin]，和皮质甾体。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力损伤
在小鼠和大鼠中进行芬戈莫德的口服致癌性研究。在小鼠中，芬戈莫德被给予口服剂量0，0.025，0.25，和2.5 mg/kg/day直至2年。在雄性和雌性中在中和高剂量时恶性淋巴瘤的发生率增高。最低检测剂量(0.025 mg/kg/day)是低于在体表面积(mg/m2)基础上推荐人剂量(RHD)0.5 mg/day。在大鼠中，芬戈莫德被口服给予剂量0，0.05，0.15，0.5，和2.5 mg/kg/day。未观察到肿瘤增加。测试的最高剂量(2.5 mg/kg/day)在体表面积(mg/m2)基础上约为推荐人剂量(RHD)的50倍。
在一组在体外(Ames，小鼠淋巴瘤胸苷激酶，哺乳动物细胞染色体畸变)和体内(小鼠和大鼠微核)分析中芬戈莫德为阴性。
在交配前和期间当芬戈莫德被口服给予(0，1，3，和10 mg/kg/day)雄性和雌性大鼠，在雌性中并继续至怀孕第7天，直至最高测试剂量(10 mg/kg)，是在体表面积(mg/m2)基础上为推荐人剂量(RHD)的约200倍未观察到对生育力的效应。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在两种不同株大鼠和犬及猴中观察肺毒性。主要发现包括肺重增加,伴随平滑肌肥厚，肺泡发过度膨胀，和/或胶原增加。在所有物种中在尸检时观察到肺塌陷不充分或缺乏，一般与显微镜变化相关。慢性研究在大鼠和猴中，在所有测试口服剂量观察到肺毒性。在大鼠中测试最低剂量(在2-年致癌性研究0.05 mg/kg/day)和猴(在39-周毒性研究0.5 mg/kg/day)在体表面积mg/m2 基础上分别是相似于和接近推荐人剂量(RHD)的20倍。
在猴中52-周口服研究，伴随氯胺酮[ketamine]给药在3和10 mg/kg/day剂量观察到呼吸窘迫；大多数累及动物变成缺氧和需要给氧。因为氯胺酮一般不伴随呼吸窘迫，这个效应是归咎于芬戈莫德。在以随后一在大鼠研究，氯胺酮显示加强芬戈莫德 |
