80-倍导致无临床上显著不良反应。在40 mg，5/6例受试者报道轻度胸部紧迫感或不适它与临床上有小气道反应一致。
透析或血浆交换都不能导致从机体去除芬戈莫德。
11 一般描述
芬戈莫德是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂。化学上，芬戈莫德是2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl] propan-1,3-diol盐酸盐。其结构如下所示：
芬戈莫德盐酸盐是一种白色至事实上白色粉易溶于水和乙醇和溶于丙二醇。分子量343.93。
GILENYA以0.5 mg硬明胶胶囊为口服使用提供，各胶囊含0.56 mg芬戈莫德盐酸盐，等同于0.5 mg芬戈莫德。
各GILENYA 0.5 mg胶囊含下列无活性成分：明胶，硬脂酸镁，甘露醇，二氧化钛，氧化铁黄。
12 临床药理学
12.1 作用机制
芬戈莫德被神经鞘氨醇激酶代谢为活性代谢物，芬戈莫德-磷酸。芬戈莫德-磷酸是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂，和与神经鞘氨醇1-磷酸受体1，3，4，和5高亲和力结合。芬戈莫德-磷酸阻断淋巴细胞从淋巴结出入的能力，减低外周血中淋巴细胞数。芬戈莫德在多发性硬化症中发挥治疗效应的机制不知道，但可能涉及减低淋巴细胞移入中枢神经系统。
12.2 药效学
心率和节律
在治疗起始时芬戈莫德引起心率和AV传导短暂减低[见警告和注意事项(5.1)]。在头6小时给药后中见到心率最大下降，在第一天达到负性频率作用的70%。在第一天后心率逐步增加，慢性治疗开始的1个月内返回至基线值。
心脏自主反应，包括心率的昼夜变异和对运动反应，不受芬戈莫德治疗影响。
芬戈莫德治疗不伴随心输出量减低。
延长QT间期的潜能
在一项彻底QT间期研究中在稳态时给予剂量1.25或2.5 mg芬戈莫德，当芬戈莫德的负性频率作用仍存在时，芬戈莫德治疗导致QTc的延长，有90%可信区间(CI)的上界限14.0 ms。伴随芬戈莫德治疗无恒定QTc界外点发生率增加的信号，或绝对或从基线的变化。在MS研究中，无临床上有意义的QT间期延长，但在临床研究中患者不包括QT延长风险。
免疫系统
对血中免疫细胞数影响
在一项研究其中12例受试者接受GILENYA 0.5 mg每天，在首次剂量后4-6小时内淋巴细胞计数减低至约基线的60%。随着继续每天给药，淋巴细胞计数继续下降经历2-周阶段，达到低谷计数约500细胞/μL或约基线的30%。在一项安慰剂-对照研究中1272例MS患者(其中425例接受芬戈莫德0.5 mg每天和418例接受安慰剂)，18%(N=78)患者用芬戈莫德0.5 mg达到谷值< 200细胞/μL，至少有1次。No 患者 on 安慰剂无患者达到低谷< 200细胞/μL。低淋巴细胞计数维持随慢性每天给予GILENYA 0.5 mg每天。
慢性芬戈莫德给药导致嗜中性计数轻度下降至约基线的80%。单核细胞不受芬戈莫德影响。
停止芬戈莫德治疗几天内外周淋巴细胞计数明显增加和典型地在1至2月达到正常计数。
对抗体反应的影响
在健康志愿者中一项稳态，随机化，安慰剂-对照研究用IgM和IgG滴度法评估keyhole limpet Hemocyanin (KLH)的免疫原性和肺炎球菌多糖疫苗(PPV-23)免疫接种。与安慰剂比较，用GILENYA 0.5 mg受试者中对KLH和PPV反应中抗原-特异性IgM滴度分别减低91%和25%。相似地，与安慰剂比较，用GILENYA 0.5 mg每天受试者中在对KLH和PPV反应中IgG滴度分别减低45%和50%。对GILENYA 0.5 mg当用 >4-倍增加在KLH IgG受试者数衡量反应者率是与安慰剂有可比性而对PPV-23 IgG较低25%，当用KLH和PPV-23 IgM增加 >4倍受试者数与安慰剂比较分别为较低75%和40%。皮肤迟发-型超敏反应测定对念珠菌和破伤风类毒素能力用GILENYA 0.5 mg每天受试者与安慰剂比较减低约30%。用芬戈莫德1.25 mg(在MS中较高于推荐剂量的一个剂量)免疫学反应进一步减低 [见警告和注意事项(5.2)]。
肺功能
单次芬戈莫德剂量 ≥5 mg(推荐剂量10-倍)伴随剂量-依赖气道阻力增加。在一项0.5，1.25，或5 mg/day共14-天研究中，芬戈莫德不伴随随运动受损的氧合作用[oxygenation]或氧气饱和度下降[oxygen desaturation]或对乙酰甲胆碱[methacholine]气道反应性的增加。用芬戈莫德治疗受试者对吸入β-激动剂有正常支气管扩张剂反应。
在一项有中度哮喘患者中14-天安慰剂-对照研究中，对GILENYA 0.5mg (MS中推荐剂量)未见效应。接受芬戈莫德1.25 mg(剂量高于MS中使用的推荐剂量)患者在10天治疗给药后6小时观察到平均FEV1减低10%。芬戈莫德1.25 mg伴随救治短作用 β-激动剂使用增加5-倍。
12.3 药代动力学
吸收
芬戈莫德的达峰时间Tmax为12-16小时。表观绝对口服生物利用度是93%，
摄取食物不改变芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸的Cmax或暴露(AUC)。所以可服用GILENYA不考虑进餐。
每天1次给药后1至2个月内达到稳态血浓度和稳态水平大于初始剂量约10-倍。
分布
芬戈莫德高度(86%)分布在红细胞内。芬戈莫德-磷酸在血细胞内摄取较小<17%。芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸是 >99.7%蛋白结合。肾或肝损伤不改变芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的蛋白结合。
芬戈莫德被广泛分布至机体组织分布容积约1200±260 L。
代谢
在人中芬戈莫德的生物转化通过三条主要通路：通过可逆性立体选择性磷酸化至芬戈莫德-磷酸的药理活性(S)-对映体，通过氧化生物转化，主要通过细胞色素P450 4F2同工酶和随后脂肪酸样降解至无活性代谢物，和通过形成芬戈莫德的类似物，药理学上无活性非极性神经鞘氨醇。
芬戈莫德是主要地通过人CYP4F2被代谢，CYP2D6、2E1、3A4、和4F12有较次要贡献。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能改变芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸的暴露，芬戈莫德的氧化中涉及多种CYP同工酶提示存在一种单个特异性CYP同工酶抑制剂时，芬戈莫德的代谢将不会受到很大的抑制。
单次口服给予[14C]芬戈莫德后，在血中主要芬戈莫德-相关组分，从对给药后直至816小时AUC的贡献判断，总放射性标记组分是芬戈莫德本身(23.3%)，芬戈莫德-磷酸(10.3%)，和无活性代谢物[M3羧酸代谢物(8.3%)，M29神经鞘氨醇代谢物(8.9%)，和M30神经鞘氨醇代谢物(7.3%)]。
消除
芬戈莫德血清除率是6.3±2.3 L/h，和平均表观末端半衰期(t1/2)为6-9天。芬戈莫德-磷酸与芬戈莫德的血水平在末端相平行下降两者产生相似的半衰期。
口服给药后，约81%剂量以无活性代谢物缓慢在尿中排泄。在尿中不排泄完整的芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸但它们是粪中的主要组分，各自量代表小于剂量的2.5%。
特殊人群
肾损伤
在有严重肾损伤患者中，芬戈莫德的C |
